阻断免疫系统“信使”可以治疗严重哮喘
最终战胜哮喘可能取决于阻断 HRF 和 IgE 相互作用
日期：2023 年 6 月 12 日
来源：拉霍亚免疫学研究所
概括：哮喘比许多人意识到的更危险。据估计，每天有 10 名美国人死于哮喘，这种疾病每年导致约 439,000 人住院治疗，并导致 130 万人次进入急诊室。
“哮喘是最重要的研究过敏性疾病之一，”拉霍亚免疫学研究所 (LJI) 自身免疫和炎症中心成员、医学博士、哲学博士 Toshiaki Kawakami 教授说。
在一项新的研究中，川上和他在 LJI 的同事调查了严重哮喘和鼻病毒引起的哮喘恶化（一种可能伴随普通感冒的哮喘）的分子驱动因素。他们的研究结果最近发表在《过敏与临床免疫学杂志》上，表明患有这两种类型哮喘的人可能会受益于阻断组胺释放因子 (HRF) 分子与免疫球蛋白 E (IgE) 抗体之间相互作用的疗法。
正如川上解释的那样，许多患有严重哮喘的人对当前的哮喘治疗没有反应。他希望他的实验室的两种潜在药物策略能够抑制 HRF 和 IgE 相互作用，并为这些患者带来缓解。“我们希望这种方法可以成为治疗严重哮喘和哮喘恶化的一种手段，”他说。
组胺释放因子的问题
免疫细胞作为一个团队工作，它们分泌分子来相互“交谈”。HRF 是这些分子信使之一，它由多种类型的细胞产生，包括肺上皮细胞和称为巨噬细胞的免疫细胞。当一个人遇到过敏原时，这些细胞开始产生更多的 HRF。然后 HRF 穿过身体并寻找可结合的特殊抗体。然而，HRF 有几种不同类型的抗体伙伴，每种相互作用都会向周围的免疫细胞发送不同的信息。
Kawakami 和他的同事正在努力了解这些 HRF 和抗体的相互作用如何导致危险的过敏反应。在过去的十年中，研究人员已经证明，HRF 与 IgE 抗体的相互作用会导致小鼠哮喘模型中的有害炎症。
他们的新研究很重要，因为它揭示了同样的 HRF 和 IgE 相互作用如何引发人类炎症和哮喘。在这项研究中，川上与匹兹堡大学医学院的临床医生和科学家合作；波士顿儿童医院；和弗吉尼亚大学合作研究 HRF 在许多患者群体中的作用。
研究人员检查了以下方面的 HRF 水平和 IgE 相互作用：
- 健康成人对照
- 感染鼻病毒的成年人
- 患有中度哮喘的成年人
- 患有严重哮喘的成年人
- 患有轻度至中度哮喘的成年人
- 患有非病毒性哮喘恶化的哮喘儿童
- 患有鼻病毒诱发哮喘加重的哮喘儿童
处理如此大范围的患者样本至关重要。“哮喘不仅仅是一种疾病，”川上说。哮喘有不同的形式，称为“内型”，目前的哮喘疗法并不适用于所有患者。真正了解和治疗哮喘意味着尽可能收集每个患者群体的数据。
对未来治疗的希望
研究小组发现，HRF 和 IgE 相互作用尤其会导致严重哮喘患者和鼻病毒引起的哮喘恶化患者的炎症。这些在人类身上的发现与实验室之前在小鼠身上的发现一致。
科学家们在使用人类支气管细胞系的实验室实验中进一步证实了 HRF 和 IgE 相互作用的重要性。Kawakami 和他的同事观察到，当用鼻病毒感染这些细胞时，HRF 分泌急剧增加。当他们将支气管细胞暴露于屋尘螨（一种非常常见的过敏原和哮喘诱因）的蛋白质中时，他们发现了同样的急剧增加。
川上现在希望测试两种潜在的哮喘疗法。第一种治疗方法将利用川上实验室开发的分子。这种被称为 HRF-2CA 的分子似乎可以抑制小鼠的哮喘和严重的食物过敏症状，并且有理由认为它们也可以帮助治疗人类。
研究人员还对研究一种名为 SPF7-1 的治疗性抗体感兴趣，它充当一种 HRF 诱饵，与 IgE 结合并阻断与真正 HRF 的相互作用。
“最好的方法是进行临床试验来研究这两种治疗方案，”川上说。
该研究“严重哮喘和鼻病毒相关哮喘恶化中的组胺释放因子”的其他作者是第一作者 Yu Kawakami、Ikuo Takazawa、Merritt L. Fajt、Kazumi Kasakura、Joseph Lin、Julienne Ferrer、David B. Kantor、Wanda菲帕塔纳库尔、彼得·W·海曼、克里斯·A·本尼迪克特和川上裕子。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持（赠款 1R01 HL124283-01、R01 AI146042-01、T32 AI125179、T32 HD040128、HL69174、NIH K12 HD047349、R01 AI073964、NIH K24 AI106822、NIH U10 HL 098102, 美国国立卫生研究院 AI139749, AI101423, UL1 TR001102) 美国医学会（种子资助）；哈佛催化剂/哈佛临床和转化科学中心（国家研究资源中心和国家促进转化科学中心），以及哈佛大学及其附属学术医疗中心的财政捐助。
