与胰高血糖素样肽 1 受体激动剂减肥相关的胃肠道不良事件的风险

胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 激动剂是批准用于治疗糖尿病的药物，最近也被用于减肥。1研究发现糖尿病患者胃肠道不良事件（胆道疾病、 2胰腺炎、3肠梗阻、4和胃轻瘫5 ）的风险增加。2 – 5由于此类患者胃肠道不良事件的基线风险较高，因此服用这些药物治疗其他适应症的患者的风险可能有所不同。检查 GLP-1 激动剂减肥功效的随机试验并非旨在捕捉这些事件2由于样本量小且随访时间短。我们检查了与临床环境中用于减肥的 GLP-1 激动剂相关的胃肠道不良事件。

我们使用了 PharMetrics Plus 数据库 (IQVIA) 中 1600 万患者的随机样本（2006 年至 2020 年），该数据库是一个大型健康声明数据库，通过国际疾病分类第九版捕获了美国 93% 的门诊处方和医生诊断。修订版 (ICD-9)或ICD-10。在我们的队列研究中，我们纳入了索马鲁肽或利拉鲁肽（两种主要 GLP-1 激动剂）的新使用者，以及活性比较剂安非他酮-纳曲酮（一种与 GLP-1 激动剂无关的减肥药）。由于索马鲁肽在研究期（2021 年）后被宣传用于减肥，因此我们确保所有 GLP-1 激动剂和安非他酮-纳曲酮使用者在入组前 90 天或入组后 30 天内都有肥胖代码，不包括糖尿病患者或抗糖尿病药物代码。

观察患者从首次服用研究药物到胆道疾病（包括胆囊炎、胆石症和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆石性胰腺炎）、肠梗阻的首次互斥发病率（定义为第一个ICD-9或ICD-10代码） ，或胃轻瘫（定义为使用代码或促进剂）。对他们进行随访直至研究期结束（2020 年 6 月）或在转换期间进行审查。Cox 模型的风险比 (HR) 根据年龄、性别、饮酒、吸烟、高脂血症、过去 30 天内的腹部手术和地理位置进行调整，这些被确定为常见原因变量或风险因素。6进行了两项敏感性分析，一项排除高脂血症（因为更多索马鲁肽使用者患有高脂血症），另一项包括没有糖尿病的患者，无论是否有肥胖代码。由于缺乏体重指数 (BMI) 数据，E 值用于检查需要多强的未测量混杂因素才能否定观察到的结果，E 值 HR 至少为 2 表明 BMI 不太可能改变研究结果。统计显着性定义为不交叉 1 的 2 侧 95% CI。使用 SAS 9.4 版进行分析。获得不列颠哥伦比亚大学临床研究伦理委员会的伦理批准并放弃知情同意。

我们的队列包括 4144 名利拉鲁肽、613 名索马鲁肽和 654 名安非他酮-纳曲酮使用者。与安非他酮-纳曲酮使用者相比，GLP-1 激动剂的 4 种结果的发生率较高（表 1）。例如，索马鲁肽的胆道疾病发病率（每1000人年）为11.7，利拉鲁肽为18.6，安非他酮-纳曲酮为12.6，胰腺炎的发病率分别为4.6、7.9和1.0。

与安非他酮-纳曲酮相比，使用 GLP-1 激动剂会增加胰腺炎（调整后 HR，9.09 [95% CI，1.25-66.00]）、肠梗阻（HR，4.22 [95% CI，1.02-17.40]）的风险和胃轻瘫（HR，3.67 [95% CI，1.15-11.90），但不是胆道疾病（HR，1.50 [95% CI，0.89-2.53]）。从分析中排除高脂血症并没有改变结果（表2）。无论肥胖史如何，加入 GLP-1 激动剂都会降低 HR 并缩小 CI，但不会改变结果的显着性（表 2）。E 值 HR 并未表明 BMI 可能造成混杂。

这项研究发现，与使用安非他酮-纳曲酮相比，使用 GLP-1 激动剂减肥会增加胰腺炎、胃轻瘫和肠梗阻的风险，但不会增加胆道疾病的风险。

鉴于这些药物的广泛使用，这些不良事件虽然很少见，但考虑使用这些药物减肥的患者必须考虑到这些不良事件，因为该人群的风险收益计算可能与使用这些药物治疗糖尿病的患者不同。局限性包括，尽管所有 GLP-1 激动剂使用者都有肥胖但没有糖尿病的记录，但 GLP-1 激动剂是否全部用于减肥尚不确定。

接受发表： 2023 年 9 月 11 日。

在线发布： 2023 年 10 月 5 日。doi：10.1001/jama.2023.19574

通讯作者: Mahyar Etminan, 药学博士、理学硕士, 医学院, 眼科、视觉科学和医学系, 不列颠哥伦比亚大学眼保健中心, 2550 Willow St, Room 323, 温哥华, BC V5Z 3N9, 加拿大 ( etminanm @ mail.ubc.ca）。

作者贡献： Etminan 博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念和设计： Sodhi、Rezaeianzadeh、Etminan。

数据的获取、分析或解释：所有作者。

手稿起草： Sodhi、Rezaeianzadeh、Etminan。

对重要知识内容的手稿进行严格审查：所有作者。

统计分析： Kezouh。

获得资金： Etminan。

行政、技术或物质支持： Sodhi。

监督：埃特米南。

利益冲突披露：未报告。

资助/支持：本研究由不列颠哥伦比亚大学眼科和视觉科学系的内部研究基金资助。

资助者/赞助者的角色：资助者在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析和解释；稿件的准备、审查或批准；并决定提交稿件出版。