本世纪头二十年，疟疾控制取得了长足进展：疟疾死亡人数下降了一半，过去10年，已有15个国家被世界卫生组织认证为无疟疾国家。这一成功是通过推广有效的诊断、治疗、化学预防和病媒控制方法而取得的。不幸的是，由于政治不稳定、资金限制、Covid-19大流行、现有控制工具难以扩大覆盖范围以及对当前使用的药物和杀虫剂的耐药性，这一进展在非洲许多高传播地区陷入停滞。
撒哈拉以南非洲一些国家在疟疾控制方面取得的进展现在面临着一些新威胁的挑战。其中包括亚洲蚊媒史氏按蚊在该地区部分地区定殖，与目前导致撒哈拉以南非洲大多数疟疾传播的主要疟疾病媒不同，这种蚊媒在城市环境中大量繁殖，增加了该地区大城市患疟疾的风险目前相对无疟疾的中心。
第二个主要威胁来自东非最近出现的恶性疟原虫，这种寄生虫对基于青蒿素的联合药物 (ACT) 的敏感性降低，1,2青蒿素是治疗恶性疟疾的主要药物。青蒿素耐药性的特点是寄生虫清除缓慢，在治疗第 3 天仍可通过显微镜在血液中检测到寄生虫。这种耐药性与恶性疟原虫kelch13（Pfkelch13) 基因，可在环期早期降低寄生虫对药物的敏感性。只要 ACT 中的配套药物仍然完全有效，ACT 仍然可以在感染青蒿素耐药寄生虫的患者中实现较高的治愈率。但如果对 ACT 中的配套药物（如苯芴醇）以及青蒿素产生耐药性，则可能会导致完全治疗失败，从而导致严重疾病。
2006 年，携带与耐药性相关的Pfkelch13突变的寄生虫首次在柬埔寨和湄公河地区的其他国家被发现，大约 10 年后在乌干达和卢旺达出现了与耐药性相关的独立突变（参见时间线）1,2，目前广泛分布于乌干达。3现在另一个威胁来自hrp2基因（hrp3）缺失的恶性疟原虫寄生虫的出现。基因，或两者兼而有之。这些缺失的存在意味着寄生虫不会产生富含组氨酸的蛋白（HRP），而这是最广泛使用的疟疾快速诊断测试（RDT）的目标。感染不产生 HRP 的寄生虫并因此 RDT 呈阴性的患者可能无法接受有效的疟疾治疗，这会增加他们患严重疾病的风险并促进寄生虫的传播。
恶性疟原虫青蒿素耐药性和hrp2或hrp3基因缺失出现的时间线。
尽管在撒哈拉以南非洲的许多地区以及南美洲很少发现 HRP 阴性寄生虫，但此前已证明它们在厄立特里亚和邻国特别普遍。厄立特里亚是最早在国家一级对hrp2或hrp3缺失寄生虫的流行情况进行系统审查的国家之一。4这项调查显示，具有这些缺失的寄生虫在全国范围内广泛分布，这一发现导致决定从基于 HRP 检测的 RDT 更改为使用寄生虫乳酸脱氢酶 (LDH) 作为目标抗原的 RDT，尽管 LDH RDT价格更高，而且供应商更少。
Mihreteab 等人在厄立特里亚进行的一项新研究结果发表在本期杂志（第 xxx-xxx 页）上，提出了进一步的问题：研究人员发现恶性疟原虫寄生虫对青蒿素具有抗性，并且也有缺失在hrp2 , hrp3或两者兼而有之，这可能会延迟对青蒿素耐药寄生虫感染的诊断和有效治疗。在这项研究中，厄立特里亚五个研究中心之一招募了 852 名无并发症疟疾患者，并接受青蒿琥酯-阿地喹或蒿甲醚-本芴醇治疗。841 名患者中，20 名（2.4%）在第 3 天仍有寄生虫血症；第 3 天患有寄生虫血症的患者比例从 2016 年的 0.4%（273 名患者中的 1 名）增加到 2019 年的 4.2%（359 名患者中的 15 名）。没有提供关于随后 4 年患病率是否增加的信息。
对 ACT 的耐药性与Pfkelch13基因中的新突变 (R622I) 有关。这种突变的患病率从 2016 年的 8.6%（278 名患者中的 24 名）增加到 2019 年的 21.0%（329 名患者中的 69 名），并且在第 3 天从寄生虫血症患者的分离株中发现的频率高于那些通过当时（45% [20 名患者中的 9 名] vs. 12.3% [787 名患者中的 97 名]）。涉及寄生虫定向基因操作的体外研究表明，将 R622I 突变引入通常敏感的非洲菌株会适度增加其对青蒿素的耐药性，证实其可能与寄生虫清除延迟有关。
全基因组测序结果表明，R622I 突变独立出现在非洲（可能是厄立特里亚）。带有hrp2或hrp3缺失的恶性疟原虫在厄立特里亚广泛分布，因此，一些带有这些缺失的寄生虫也具有与耐药性相关的R622I突变也就不足为奇了。然而，令人担忧的是，携带 R622I 突变的寄生虫中发现 hrp2 缺失的频率是不带 R622I 突变的寄生虫的三倍（69.2% [65 种寄生虫中的 45 种] vs. 22.5% [280 种寄生虫中的 63 种]）。鉴于hrp2和Pfkelch13基因在遗传上不相关并且位于不同的寄生虫染色体上，目前尚不清楚协同选择如何运作。埃塞俄比亚最近的一项研究表明，与野生型相比，携带 R622I 突变的恶性疟原虫中hrp2和hrp3缺失的发生率较低。5需要进一步研究来确定这种关联是否会持续存在，以及带有 R622I 突变和hrp2或hrp3缺失的寄生虫是否会变得更加普遍。
由于厄立特里亚使用基于LDH的RDT进行诊断，因此厄立特里亚感染R622I突变寄生虫的患者在使用RDT诊断时仍然可以早期识别，并可以成功治疗。然而，在大多数撒哈拉以南非洲国家，情况有所不同，这些国家的诊断仍然依赖于基于 HRP 的 RDT，因此治疗可能会被推迟。
应对带有hrp2或hrp3的恶性疟原虫寄生虫对撒哈拉以南非洲疟疾控制造成的威胁由于存在与耐药性相关的缺失和突变，各国必须首先依靠加强监测来检测这些寄生虫。重要的是，工作人员要了解，具有疟疾临床特征但 RDT 阴性的患者仍可能患有疟疾，并且这些病例应立即报告给适当的人员以进行进一步评估，特别是如果它们经常发生的话。同样，需要让一线工作人员意识到 ACT 治疗出现延迟反应或失败现在是有可能的，也需要报告。此外，需要定期在哨点监测可能影响诊断或治疗成功的寄生虫突变，以便快速检测到新的突变。
最后，开发可用作 ACT 替代品（如果有必要替代）的廉价且有效的抗疟疾药物仍然是高度优先事项，并且基于 HRP 以外抗原检测的 RDT 需要变得更广泛可用和价格合理。 -竞争的。抗药性疟疾感染的治疗始终是一个挑战，但如果无法使用简单且负担得起的检测方法轻松检测出抗药性寄生虫感染，那么这一挑战将会放大。
